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本藥須由醫師處方使用
〝美時〞雅努麻® 錠10/20毫克
Arheuma® Tablets 10/20mg “ LOTUS ”
衛署藥製字第 048558 號
衛署藥製字第 045971 號
[組成]
每錠含10/20mg之Leflunomide
[賦型劑]
corn starch、polyvinylpyrrolidone (K-30)、crospovidone、magnesium stearate、lactose monohydrate、talc、aerosil-200。
[適應症]
-治療成人類風濕性關節炎，並可能減緩類風濕病程對關節所造成之結構性損害（即屬於 DMARD disease modifying antirheumatic drug）。
-治療具活動性的成人乾癬性關節炎。
[說明]
最近曾服用或併用具有肝毒性或血液毒性之DMARDs(如methotrexate)治療時可能增加嚴重性不良反應的危險性，因此，開始用Leflunomide治療時應謹慎評估藥物效益／危險比率(benefit/risk ratio)。
此外，從Leflunomide轉換成其它DMARD，如未遵守藥物排除步驟(washout procedure詳見下文)，即使經過一段長時間以後，嚴重性不良反應的危險性也可能增加。
Leflunomide不適用於不具關節炎表徵之乾癬症之治療‧
[劑量及用法]
ALT(SGPT)值及完整的血液細胞數檢查，包括白血球細胞分類計數與血小板數量，須同時及頻繁地檢測：
．服用Leflunomide前。
．開始服藥後的前6個月每隔2週。
．之後每隔8週檢測(詳見[警語與注意事項]欄)。
Leflunomide治療由100mg起始劑量(loading dose)開始，一天一次，服用3天，治療成人類風濕性關節炎的維持劑量(maintenance dose)建議為10mg至20mg，一天一次；治療具活動性的成人乾癬性關節炎的的維持劑量建議為20mg，一天一次。
通常4到6週後開始出現治療效果，而在4到6個月內可能療效更見增加。
輕度腎臟功能不全之病患不需要調整劑量。65歲以上之病患不需要調整劑量。
本藥品應限由在治療類風濕性關節炎及牛皮癬性方面富有經驗之專門醫師處方使用。
本藥必須由有治療類風濕性關節炎及乾癬性關節炎經驗的醫師處方使用。
[用法]
喝足夠量的白開水將藥錠整顆吞服，食物不會影響Leflunomide的吸收。 1 / 10
[禁忌] 依文獻記載
對Leflunomide及藥物內所含的賦型劑過敏的病患(尤其是曾患有Stevens－Johnson徵候群、毒性表皮壞死與多型性紅斑者)禁用本品。
下列病患禁用Leflunomide：
．肝功能不全之病患。
．重度免疫系統功能缺乏之病患，如AIDS。
．非由類風濕性關節炎或乾癬性關節炎引起的明顯骨髓功能不全或貧血、白血球減少症、嗜中性白血球減少症或血小板減少症之病患。
．重度感染之病患。
．中度至重度腎臟功能不全之病患，因為這些病患在臨床上使用本藥品的經驗不足。
．重度低蛋白血症之病患，如腎病症候群。
．懷孕婦女，或Leflunomide治療期間未使用有效避孕方法之可能懷孕之婦女，(只要活性代
謝物之血漿濃度高於0.02mg/l者，皆不可懷孕)開始用Leflunomide治療之前應排除懷孕的
可能。
服用Leflunomide治療的婦女不可以授乳。
男性病患應注意本藥品有可能導致男性－引起的胎兒毒性，故男性病患在服藥期間亦應使用有效的避孕方法。
由於尚無療效性與安全性的資料，18歲以下的病患不建議使用Leflunomide。
[警語與注意事項] 依文獻記載
病患應在小心醫療監督下方可服用Leflunomide。
不建議併用具有肝毒性或血液毒性的DMARDs(如methotrexate)。
Leflunomide的活性代謝物A771726半衰期長，通常為1至4週，故即使已經停藥仍可能發生嚴重性不良反應(如肝毒性、血液毒性或過敏反應)。因此當發生這些毒性作用或是在開始使用Leflunomide治療後欲轉換成其它DMARD(如methotrexate)，均應施行藥物排除步驟(詳見下文)。
萬一想要懷孕或不慎懷孕時，藥物排除步驟及其他建議事項請參閱”懷孕與授乳”。
肝臟反應：
Leflunomide治療期間，曾有少數案例產生重度肝臟損傷，甚至死亡。大多數之此類案例在開始用藥後之最初六個月內發生，此類不良反應在與其他具有肝毒性的藥物併用時更經常發生，因此必須嚴格遵守前述之監測。
即在開始使用Leflunomide治療前及用藥後的前6個月每隔2週，必須檢測ALT(SGPT)值及做完整的血液細胞數檢查，以後則每隔8週檢測一次。
當ALT(SGPT)值升高為正常範圍上限值的2至3倍時，可考慮將劑量由20mg降為10mg，並將上述監測措施改為每週實施，若ALT(SGPT)值持續高於正常範圍上限值的2倍以上，或ALT值升高為正常範圍上限值的3倍時，Leflunomide必須停藥，並遵行藥物排除步驟(詳見下文)。Leflunomide停藥後，建議仍應持續監視肝臟酵素值直到肝臟酵素值恢復正常。因可
能加強肝毒性反應，故用藥期間應避免喝酒。
因為Leflunomide的活性代謝物A771726與蛋白質結合能力高，且乃經由肝臟代謝及膽汁分泌排除，故低蛋白血症之病患的A771726血漿濃度會上升
．重度低蛋白血症或肝功能不全之病患則禁用Leflunomide。因為Leflunomide可能有增加肝毒性的風險以及肝臟會參與藥物之活化排除和在循環的作用，因此Leflunomide並不建議用於顯著之肝功能不全或B/C型肝炎帶原之患者。
血液學反應：
服藥前及用藥後的前6個月必須每隔2週做完整的血液細胞數量檢查與檢測ALT(SGPT)，包括白血球細胞分類計數與血小板數量，以後則每隔8週重複上述檢測。
已經有貧血、白血球減少症或血小板減少症之病患，以及骨髓功能受損或有骨髓抑制危險性之病患，血液學疾病之危險性會升高，如發生這些反應，應考慮將藥物洗出以降低A771726的血漿濃度(詳見下文之藥物排除步驟)。
萬一有嚴重性血液學反應，包括全部血球減少症等，則應停用Leflunomide及其他併用之骨髓抑制藥物，並施行藥物排除步驟(詳見下文)。
併用其他藥物治療：
迄今尚無Leflunomide與治療風濕性疾病的抗瘧疾藥物(如chloroquine與hydroxychloroquine)、肌肉注射或口服金製劑、D－penicillamine、azathioprine及其他免疫抑制劑併用(methotrexate除外)之研究，併用藥物治療的危險性，尤其是長期性資料仍未可知，因這種療法可能導致毒性相加或相乘(如肝或血液毒性)，因而不建議與其他DMARD(如
methotrexate)併用。
除NSAIDs以外，Leflunomide與經由CYP2C9代謝之藥物如phenytoin、warfarin與tolbutamide藥物併用時應小心。
轉換其它藥物治療：
因Leflunomide在體內停留時間較長，如未經過藥物排除步驟(詳見下文)，便轉換其它DMARD(如methotrexate)治療時，即使轉換藥物後已經過長時間，由本藥品所導致之危險性(如動力學交互作用、器官毒性)仍可能存在。
同樣地，最近曾用過具有肝毒性或血液毒性的藥物(如methotrexate)治療時可能使副作用增加，因此開始用Leflunomide治療時應謹慎評估藥物效益/危險比，且於轉換藥物後的初期階段建議應小心監視肝臟酵素值。
皮膚反應：
萬一有潰瘍性口腔炎時，應停用Leflunomide。
Leflunomide治療時有很少數的病患曾發生Stevens-Johnson徵候群或毒性表皮壞死，因此只要出現皮膚或黏膜反應，則應懷疑嚴重性反應，且必須停用Leflunomide及其他可能相關藥物，並立刻施行藥物排除步驟(詳見下文)，藥物必須完全洗出，而且禁止再使用Leflunomide。
感染：
已知免疫抑制劑如Leflunomide可能使病患容易受到感染，包含伺機感染。
感染本質上可能更嚴重，因此可能需要早期且強力的治療。當發生重度無法控制的感染時，可能需要停用Leflunomide，並服用cholestyramine將藥物洗出(詳見下文)。
因有結核病再發的危險性，故有結核菌素反應的病患必須小心監視。
呼吸反應：
使用Leflunomide治療曾發生肺間質疾病(參見不良反應章節)。肺間質疾病可能於治療中急性發作且可能致死。當發生肺部症狀如咳嗽及呼吸困難時，都可能需要中止Leflunomide的治療並作進一步的檢查。
血壓: 開始用Leflunomide治療前應測量血壓，之後並定期測量。
生育(對男性的建議):
對於男性引起的胎兒毒性之危險性尚無特別資料。然而，並無動物試驗探討此危險性。為減低任何可能的危險性，想要有小孩的男性應考慮停用Leflunomide，並服用cholestyramine 8g，一天3次服用11天，或活性碳粉末50g，一天4次服用11天。施行cholestyramine或活性碳粉末11天後，第一次測量A771726的血漿濃度，然後至少間隔14天後再次測量A771726的血漿濃度，如兩次血漿濃度值都低於0.02mg/l，則至少再經過3個月的等待期後，
胎兒毒性的危險性很低。
藥物排除步驟：
服用cholestyramine 8g，－天3次，或是活性碳粉末50g，一天4次，將藥物完全洗出通常需要11天，臨床或實驗室的變數可能影響排除所需時間的長短。
[藥物交互作用] 依文獻記載
最近曾用過具有肝毒性或血液毒性的藥物，或Leflunomide與這些藥物併用，或以Leflunomide治療後未施行藥物排除步驟繼續服用這些藥物都可能使副作用增加。轉換藥物後的初期階段建議應小心監視肝臟酵素值及血液學參數。
在一項小型的試驗(n=30)，併用Leflunomide (每天12至20mg)與methotrexate(每週10至25mg)，30位病患中有5位可見肝臟酵素上升2至3倍，2位持續服用兩種藥物，3位停用Leflunomide後，全部5位之酵素上升情況皆消失。另外5位病患上升3倍以上，2位持續服用兩種藥物，3位停用Leflunomide後，這些酵素上升狀況也全消失，因此，轉換藥物後的初期階段建議應小心監視肝臟酵素值。
在類風濕性關節炎的病患，藥物動力學上並末顯示Leflunomide (每天12至20mg)與methotrexate (每週10至25mg)之間具有交互作用。以Leflunomide治療的病患，建議不要服用cholestyramine或活性碳粉末，因會導致A771726(Leflunomide的活性代謝物)的血漿濃度快速且明顯降低，其作用機轉是干擾A771726之腸肝循環或胃腸道內透析。如病患已在服用
非類固醇抗發炎藥物(NSAIDs)或類固醇藥物，服用Leflunomide後仍可繼續使用。
Leflunomide及其代謝物之代謝所需要之酵素尚未確實瞭解，在體內試驗顯示與cimetidine(非特異性cytochrome P450抑制劑)之間並無明顯的交互作用。Leflunomide單一劑量與rifampicin(非特異性cytochrome P450誘導劑)多次劑量併用後，A771726最高血漿濃度大約增加40％，然而曲線下面積(AUC)並無明顯變化，此作用之機轉並不清楚。
在體外試驗顯示A771726會抑制P4502C9(CYP2C9)之活性。但臨床試驗並未顯示當Leflunomide與需經由CYP2C9代謝之NSAIDs併用時，有安全性的疑慮，不過Leflunomide
與NSAIDs以外需經由CYP2C9代謝之的藥物如phenytoin、warfarin及tolbutamide併用時則應小心。
在一項由健康女性志願者併用Leflunomide與30μg之ethinyloestradiol三期式(triphasic)口服避孕藥的試驗中，避孕藥的效果並未降低，而且A771726的藥物動力學仍在預測範圍內。
疫苗接種：
尚無服用Leflunomide治療後有關疫苗接種的藥效與安全性的臨床資料，因此治療期間不建議使用活性減毒疫苗。而且即使在Leflunomide停藥後，有意使用活性減毒疫苗時，仍應考慮Leflunomide的半衰期較長之特質。
[懷孕與授乳] 依文獻記載
懷孕
在花鼠及兔子，Leflunomide的活性代謝物A771726具有催畸性，在人類可能使胎兒受到傷害。懷孕婦女與未使用有效避孕方法之可能懷孕的婦女絕不可服用Leflunomide，而且即使在停用Leflunomide之後，必須等待一段時間才可懷孕(詳見下文，等待期或藥物排除步驟等欄)，使用Leflunomide治療前必須排除懷孕的可能性。
如有月經延遲或其它理由懷疑可能懷孕時，應立刻告知醫師並做懷孕測試，如呈陽性反應，醫師與病患必須考慮懷孕的危險性，在月經延遲的初期即進行藥物排除步驟(詳見下文)，快速降低活性代謝物的血中濃度，可能可以減少Leflunomide對胎兒的危險性。
服用Leflunomide治療的婦女如想要懷孕，建議採用下列方法之一以確定胎兒不會接觸到毒性濃度的A771726(目標濃度是低於0.02mg/l)。
等待期：
A771726的血漿濃度可能持續一段時間高於0.02mg/l，Leflunomide停藥兩年後可降至0.02mg/l以下。
兩年等待期過後，第一次檢測A771726的血漿濃度，至少間隔14天後必須再測，如果兩次血漿濃度都低於0.02mg/l，則無胎兒畸型之危險性。
藥物排除步驟：
停止Leflunomide治療後：
．服用cholestyramine 8g，一天3次，服用11天。
．或活性碳粉末50g，一天4次，服用11天。
無論採取任何一種排除步驟，應做兩次檢測確認，排除之效果，且兩次檢測應間隔至少14天，第一次測得血漿濃度低於0.02mg/l需經過一個半月的等待期才能懷孕。
應告知可能懷孕的婦女停藥後必須經過兩年的等待期才可懷孕，如果須有效避孕之長達兩年之等待期並不實際，則可能需要施行藥物排除步驟。
Cholestyramine與活性碳粉末可能會影響動情素與黃體素之吸收，因此以Cholestyramine或活性碳粉末施行藥物排除步驟時無法保證口服避孕藥的效果，建議應採用其它方法避孕。
授乳：
動物試驗顯示Leflunomide或其代謝物會分泌至乳汁中，因此授乳婦女不可服用Leflunomide。
[對開車及機器操作的影響] 依文獻記載
發生暈眩時會影響病患的專注力及正常反應力，此時病患不可開車及使用機器。
副作用
依發生頻率分別為：
常見=1-10%之病患；少見=0.1-1%之病患；罕見=0.01-0.1%之病患；極罕見=0.01%或以下之病患。
心臟疾病
常見：血壓輕微上升。
罕見：血壓劇烈上升。
胃腸疾病
常見：腹瀉、噁心、嘔吐、食慾不振、口腔黏膜疾病（如口瘡性口腔炎、
口腔潰爛）、腹痛。
肝膽疾病
常見：肝功能指數上升（轉胺酵素【尤其是ALT】之上升較常見，而gamma-GT、鹼性磷酸酶、膽紅素較少見）。
罕見：肝炎、黃疸／膽汁鬱滯，極罕見嚴重性肝臟受損如肝衰竭及急性肝臟壞死。
極罕見：胰臟炎。
感染
極罕見：嚴重感染，包含可能致命的敗血症。
如同其他免疫抑制劑，Leflunomide可能會增加感染的敏感性，包含伺機感染。因此感染的機率可能增加（尤其是鼻炎、支氣管炎與肺炎）。
代謝與營養異常
常見：體重減輕（通常不明顯）。
少見:低血鉀症。
神經系統疾病
常見：頭痛、暈眩，虛弱感、感覺異常。
少見：味覺障礙、焦慮。
極罕見：末梢神經病變。
骨骼肌肉及結締組織疾病
常見：肌腱及腱鞘發炎
少見：肌腱裂傷。
皮膚及皮下組織疾病
常見：落髮增加、濕疹、皮膚乾燥。
少見：蕁麻疹。
極罕見:Stevens-Johnson徵候群、毒性表皮壞死、多型性紅斑。
免疫系統疾病
常見：輕度過敏反應、發疹(包括丘疹)、發癢。
極罕見：嚴重性過敏與類過敏反應。
呼吸，胸廓，及縱隔腔疾病
罕見：肺間質疾病(包括間質性肺炎)，有可能致死
血液與淋巴系統疾病
常見：白血球減少症（白血球>2G/l）(G=109)。
少見：貧血、輕度血小板減少症(血小板 罕見：嗜伊紅血球增多症、白血球減少症(白血球 極罕見：顆粒性白血球減少症、血管炎。
最近曾用過、併用或連續使用對骨髓具有潛在毒性之藥物時可能增加血液毒性的危險性。有些免疫抑制劑會增加惡性腫瘤的危險性，尤其是淋巴組織增生的疾病。
可能發生輕微的高脂血症，通常尿酸濃度減少。LDH及CK實驗室參數值稍微上升但無臨床症狀，輕度低磷酸鹽血症則少見。不能排除精子濃度、總精子數量減少，活動力下降，但程度輕微且為可逆性。
Leflunomide的活性代謝物A771726半衰期較長，通常為1至4週，如發生嚴重性的不良反應或其他理由，必須從體內迅速清除A771726時則須施行藥物排除步驟，若臨床需要可重覆施行該排除步驟，若懷疑有嚴重性免疫過敏反應如Stevens~Johnson徵候群或毒性表皮壞死時則必須將藥物完全洗出。
[藥物過量] 依文獻記載
症狀
曾有病患慢性服用Leflunomide劑量達超過每日建議劑量5倍，及相關成人及小孩急性服用過量藥物之報告。但大多數之服用藥物過量之報告，並未顯示有重大之不良反應。
其不良反應符合前文所述之副作用之範圍者有：腹痛、噁心、腹瀉、肝功能指數上升、貧血、白血球減少、搔癢及皮疹。
處理方法
當藥物過量或中毒時，建議使用cholestyramine或活性碳加速排除，3位健康志願者口服投與cholestyramine 8g，一天3次，服用24小時，24小時後A771726的血漿濃度大約減少40％，48小時後減少49％至65％。口服或經由鼻胃管給與活性碳(粉末泡成懸浮液)，每6小時50g，服用24小時，24小時後活性代謝物A771726的血漿濃度大約減少37%，48小時後減少48％。若臨床需要可重覆施行藥物排除步驟。
經由血液透析及腹膜透析(CAPD)研究指出Leflunomide的原始活性代謝物A771726並非可透析的。
[藥理性質] 依文獻記載
藥效性質:
藥理分類：選擇性免疫抑制劑ATC code:L04AA13。
人體藥理學：
Leflunomide是一種具有抗增殖作用之疾病修飾性抗風濕病藥物(DMARD)。
動物藥理學
在動物體，只要在敏感期間內給藥，Leflunomide對關節炎、其他自體免疫疾病與器官移植有效，它具有免疫調節/免疫抑制性質，具抗增殖作用及抗發炎效果。在自體免疫疾病的動物體，
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在疾病發生初期給與Leflunomide，可達到最好的治療效果。
在體內，Leflunomide快速且完全代謝成A771726，在體外仍具有活性，而且它可能是產生藥效的成分。
作用機轉:
Leflunomide的活性代謝物A771726 會抑制人體酵素dihydroorotate dehydrogenase(DHODH)而產生抗增殖作用。
類風濕性關節炎:
有4個含對照組的臨床試驗證實治療類風濕性關節炎有效(1個第II期試驗，3個第III期試驗)，第II期試驗，YU203，將402位活性類風濕性關節炎的病患隨機分組為安慰劑組(n=102)，5mg之Leflunomide組(n=95)，10mg組(n=101)或25mg/day組(n=104)，治療6個月。第III期試驗所有Leflunomide組的病患投與起始(loading dose)劑量100mg服用3天，MN301試驗將358位活動性類風濕性關節炎的病患隨機分組成Leflunomide 20mg/day組(n=133)、sulphasalazine 2g/day組(n=133)或安慰劑組(n=92)，治療6個月。MN303試驗是MN301試驗後續6個月的雙盲試驗，不含安慰劑組，比較Leflunomide與sulphasalazine治療12個月的效果。
MN302試驗將999位活性類風濕性關節炎的病患隨機分組成Leflunomide20mg/day組(n=501)，或methotrexate由每週7.5mg增加至每週15mg組(n=498)，10%的病患補充葉酸，治療12個月。
US301試驗將482位活動性類風濕性關節炎的病患隨機分組成Leflunomide20mg/day組(n=182)，methotrexate 由每週7.5mg 增加至每週15mg組(n=182)，或安慰劑組(n=118)，所有的病患給與1mg之葉酸鹽，每天兩次，治療12個月。在3個含安慰劑對照之試驗中，至少10mg/day劑量之Leflunomide (YU203試驗10mg至25mg，MN301與US301試驗20mg)對於減少類風濕性關節炎的徵象與症狀，在統計學上是優於安慰劑，依美國風濕病學會(ACR)的反應率(response rates)，在YU203試驗安慰劑是27.7%，5mg是31.9%，10mg是50.5%，25mg/day是54.5%。第III期試驗依ACR的反應率，Lefiunornide 20mg/day與安慰劑之比是54.6%與28.6%(MN301試驗)，以及49.4%與26.3%(US301試驗)。
有效藥物治療12個月後，依ACR的反應率Leflunomide組的病患是52.3%(MN301/303試驗)，50.5%(MN302試驗)與49.4%(US301試驗)，sulphasalazine組的病患是53.8%(MN301/303試驗)，methotrexate組的病患是64.8%(MN302試驗)與43.9％(US301試驗)。在MN302試驗中，
Leflunomide的效果明顯低於methotrexate，然而，在US301試驗中Leflunomide與methotrexate兩組主要的有效參數並無明顯差異。MN301試驗中Leflunomide與sulphasalazine兩組間並無差異。Leflunomide治療1個月後效果明顯，3至6個月後效果穩定且持續整個療程。
乾癬性關節炎:
在一個針對188位患有乾癬性關節炎患者所給予Leflunomide劑量20mg/day為期6個月的雙盲對照組臨床試驗3L01顯示對治療乾癬性關節炎具有療效。
在6個月的安慰劑對照之試驗中(p 8 / 10
應率，Leflunomide組的病患是59%，安慰劑對照組為29.7%。Leflunomide在改善機能及減輕皮膚病灶方面則僅顯示些許之功效。
[藥動學性質] 依文獻記載
Leflunomide在腸壁和肝臟中經過首渡代謝(first-pass metabolism)，將環打開而快速轉變成活性代謝物A771726，3位健康志願者在一項用同位素14C標的Leflunomide的試驗中，血漿、尿液或糞便中並未檢測出未經代謝的Leflunomide。在其他試驗，少數曾在血漿中檢測出未經代謝的Leflunomide，然而血漿濃度值約在ng/ml之範圍，血漿中僅有的同位素代謝物是A771726，此代謝物是在體內產生藥效之主要物質。
吸收：
從14C試驗所得的藥物排除資料顯示至少有82至95％的藥物被吸收，單一劑量投與後，A771726達到最高血漿濃度的時間差異很大，介於1至24小時之間。Leflunomide可和食物一起使用，因為進食後與空腹時的吸收情形相當，由於A771726的半衰期很長(約2週)，臨床試驗採用1OOmg之起始速效劑量服用3天，使A771726快速達到穩定狀態的濃度。若未給與速效劑量，欲達到穩定狀態血漿濃度的時間將需要兩個月。類風濕性關節炎的病患給
與多次劑量的試驗中，A771726在5至25mg劑量間藥動學參數呈線性。這些試驗中，臨床效果與A771726之血漿濃度及Leflunomide之日劑量有密切關係，20mg/day之劑量，穩定狀態時A771726的血漿濃度平均值大約是35μg/ml，與單一劑量比較，穩定狀態時的血漿濃度大約蓄積33至35倍。
分佈：
在人體血漿中，A771726廣泛地與蛋白質(白蛋白)結合，A771726未結合的部分約佔0.62％，在療效濃度範圍內A771726的結合呈線性，類風濕性關節炎或慢性腎功能不全的病患，A771726在血漿中的結合稍微降低且差異性較大，A771726廣泛與蛋白質結合，可能會取代其它高蛋白結合率的藥物。在體外血漿蛋白結合交互反應的試驗結果顯示，與warfarin臨床有效的濃度下並無交互作用。類似試驗顯示ibuprofen與diclofenac不會取代A771726，然而tolbutamide存在下A771726游離態的部分增加2至3倍。A771726會取代ibuprofen、diclofenac與tolbutamide，但這些藥物游離態的部分僅增加10%至50％，無資料顯示這些作用具有臨床意義。A771726分佈體積較少(約11公升)，此與其廣泛之蛋白質結合作用一致。紅血球對本藥品並無特別的攝取(uptake)作用。
代謝：
Leflunomide被代謝為一個主要的代謝物A771726及許多少量的代謝物，包括TFMA(4-trifluoromethylaniline)等。Leflunomide代謝為A771726，及A771726後續的代謝並非僅由一個酵素控制，且係在微粒體及細胞質(cytosoliccellular fractions)中進行。與cimetidine(非特異性cytochrome P450抑制劑)及rifampicin(非特異性cytochrome，P450誘導劑)之交互作用試驗中顯示，在體內僅有少數的CYP酵素參與Leflunomide之代謝。
排除:
A771726排除緩慢，其廓清率約為31ml/hr，病患之排除半衰期約為2週，投與同位素標的的Leflunomide後，由糞便(可能經由膽汁排除)與尿液排除的同位素數量相同，投與單一劑量36天後，尿液與糞便中仍可檢測出A771726，尿液中主要的代謝物是Leflunomide的glucuronide
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產物(主要是0到24小時的檢體)及一種A771726之oxanilic acid衍生物，糞便中主要的代謝
物是A771726。在人體已經證實口服活性碳之懸浮液或cholestyramine會迅速導致A771726
排除速率變快及血漿濃度下降，這可能是胃腸道透析機轉或干擾腸肝循環的結果。
腎衰竭之藥動學:
3位血液透析與3位腹膜透析(CAPD)之病患口服100mg單一劑量之Leflunomide，腹膜透析之藥動學參數值與健康志願者一致，血液透析之病患其A771726排除速率較快，但並非因藥物被透析液所移除。
肝衰竭之藥動學:
尚無肝功能不全之病患的治療資料，活性代謝物A771726廣泛地與蛋白質結合，並且經由肝臟代謝與膽汁分泌排除，肝功能不良可能會影響這些過程。
年紀的影響:
尚無18歲以下病患的藥動學資料，老年人(>65歲)的藥動學資料有限，但目前資料看來與成年人的藥動學尚稱一致。
[臨床前安全性資料] 依文獻記載
在急性毒性試驗，小鼠與花鼠口服和腹腔注射Leflunomide，小鼠口服重覆投與Leflunomide連續3個月，花鼠與狗連續6個月，猴子連續1個月，結果顯示產生毒性反應最主要的器官是骨髓、血液、胃腸道、皮膚、脾臟、胸腺與淋巴結，主要的作用是貧血、白血球減少症、血小板數量減少與脊髓病變，這與本藥物的基本作用模式(抑制DNA合成)相符合。在花鼠與狗產生Heinz體與Howell-Jolly體。其他在心臟、肝臟、角膜與呼吸道的作用可能是因免疫抑制導致感染而來，動物產生毒性的劑量與人體治療劑量是相當的。
Leflunomide不具突變性，然而，少量的代謝物TFMA(4-trifluoromethylaniline)在體外造成clastogenicity與點狀突變，但在體內這些作用的資料仍不足。
在花鼠的致癌性試驗中，Leflunomide不具致癌性，而小鼠的致癌性試驗則發現雄鼠給與最高劑量時，產生惡性淋巴瘤的機率增加，此可能與Leflunomide免疫抑制作用有關。在雌鼠則發現細支氣管－肺泡腺癌(bronchiolo-alveolar)與肺癌的機率增高，此與劑量有關。上述在小鼠的發現與臨床使用Leflunomide的關係仍不確定。
在動物體Leflunomide不具抗原性。在花鼠與兔子，當劑量與人體治療劑量相同時，會產生胎兒毒性與催畸性，重覆劑量之毒性試驗中對雄性生殖器官有不良作用，但生育力不會降低。
[儲存條件]請放置於陰涼室溫(25℃)下儲存，避免光線直接照射，且置於兒童不易拿取之處。
[保存期限] 2年，超過有效日期，請勿服用。
[包裝]2-1000錠塑膠瓶裝、鋁箔盒裝。
cGMP
〝美時〞雅努麻® 錠10/20毫克
Arheuma® Tablets 10/20mg “ LOTUS ”
衛署藥製字第 048558 號
衛署藥製字第 045971 號
[組成]
每錠含10/20mg之Leflunomide
[賦型劑]
corn starch、polyvinylpyrrolidone (K-30)、crospovidone、magnesium stearate、lactose monohydrate、talc、aerosil-200。
[適應症]
-治療成人類風濕性關節炎，並可能減緩類風濕病程對關節所造成之結構性損害（即屬於 DMARD disease modifying antirheumatic drug）。
-治療具活動性的成人乾癬性關節炎。
[說明]
最近曾服用或併用具有肝毒性或血液毒性之DMARDs(如methotrexate)治療時可能增加嚴重性不良反應的危險性，因此，開始用Leflunomide治療時應謹慎評估藥物效益／危險比率(benefit/risk ratio)。
此外，從Leflunomide轉換成其它DMARD，如未遵守藥物排除步驟(washout procedure詳見下文)，即使經過一段長時間以後，嚴重性不良反應的危險性也可能增加。
Leflunomide不適用於不具關節炎表徵之乾癬症之治療‧
[劑量及用法]
ALT(SGPT)值及完整的血液細胞數檢查，包括白血球細胞分類計數與血小板數量，須同時及頻繁地檢測：
．服用Leflunomide前。
．開始服藥後的前6個月每隔2週。
．之後每隔8週檢測(詳見[警語與注意事項]欄)。
Leflunomide治療由100mg起始劑量(loading dose)開始，一天一次，服用3天，治療成人類風濕性關節炎的維持劑量(maintenance dose)建議為10mg至20mg，一天一次；治療具活動性的成人乾癬性關節炎的的維持劑量建議為20mg，一天一次。
通常4到6週後開始出現治療效果，而在4到6個月內可能療效更見增加。
輕度腎臟功能不全之病患不需要調整劑量。65歲以上之病患不需要調整劑量。
本藥品應限由在治療類風濕性關節炎及牛皮癬性方面富有經驗之專門醫師處方使用。
本藥必須由有治療類風濕性關節炎及乾癬性關節炎經驗的醫師處方使用。
[用法]
喝足夠量的白開水將藥錠整顆吞服，食物不會影響Leflunomide的吸收。 1 / 10
[禁忌] 依文獻記載
對Leflunomide及藥物內所含的賦型劑過敏的病患(尤其是曾患有Stevens－Johnson徵候群、毒性表皮壞死與多型性紅斑者)禁用本品。
下列病患禁用Leflunomide：
．肝功能不全之病患。
．重度免疫系統功能缺乏之病患，如AIDS。
．非由類風濕性關節炎或乾癬性關節炎引起的明顯骨髓功能不全或貧血、白血球減少症、嗜中性白血球減少症或血小板減少症之病患。
．重度感染之病患。
．中度至重度腎臟功能不全之病患，因為這些病患在臨床上使用本藥品的經驗不足。
．重度低蛋白血症之病患，如腎病症候群。
．懷孕婦女，或Leflunomide治療期間未使用有效避孕方法之可能懷孕之婦女，(只要活性代
謝物之血漿濃度高於0.02mg/l者，皆不可懷孕)開始用Leflunomide治療之前應排除懷孕的
可能。
服用Leflunomide治療的婦女不可以授乳。
男性病患應注意本藥品有可能導致男性－引起的胎兒毒性，故男性病患在服藥期間亦應使用有效的避孕方法。
由於尚無療效性與安全性的資料，18歲以下的病患不建議使用Leflunomide。
[警語與注意事項] 依文獻記載
病患應在小心醫療監督下方可服用Leflunomide。
不建議併用具有肝毒性或血液毒性的DMARDs(如methotrexate)。
Leflunomide的活性代謝物A771726半衰期長，通常為1至4週，故即使已經停藥仍可能發生嚴重性不良反應(如肝毒性、血液毒性或過敏反應)。因此當發生這些毒性作用或是在開始使用Leflunomide治療後欲轉換成其它DMARD(如methotrexate)，均應施行藥物排除步驟(詳見下文)。
萬一想要懷孕或不慎懷孕時，藥物排除步驟及其他建議事項請參閱”懷孕與授乳”。
肝臟反應：
Leflunomide治療期間，曾有少數案例產生重度肝臟損傷，甚至死亡。大多數之此類案例在開始用藥後之最初六個月內發生，此類不良反應在與其他具有肝毒性的藥物併用時更經常發生，因此必須嚴格遵守前述之監測。
即在開始使用Leflunomide治療前及用藥後的前6個月每隔2週，必須檢測ALT(SGPT)值及做完整的血液細胞數檢查，以後則每隔8週檢測一次。
當ALT(SGPT)值升高為正常範圍上限值的2至3倍時，可考慮將劑量由20mg降為10mg，並將上述監測措施改為每週實施，若ALT(SGPT)值持續高於正常範圍上限值的2倍以上，或ALT值升高為正常範圍上限值的3倍時，Leflunomide必須停藥，並遵行藥物排除步驟(詳見下文)。Leflunomide停藥後，建議仍應持續監視肝臟酵素值直到肝臟酵素值恢復正常。因可
能加強肝毒性反應，故用藥期間應避免喝酒。
因為Leflunomide的活性代謝物A771726與蛋白質結合能力高，且乃經由肝臟代謝及膽汁分泌排除，故低蛋白血症之病患的A771726血漿濃度會上升
．重度低蛋白血症或肝功能不全之病患則禁用Leflunomide。因為Leflunomide可能有增加肝毒性的風險以及肝臟會參與藥物之活化排除和在循環的作用，因此Leflunomide並不建議用於顯著之肝功能不全或B/C型肝炎帶原之患者。
血液學反應：
服藥前及用藥後的前6個月必須每隔2週做完整的血液細胞數量檢查與檢測ALT(SGPT)，包括白血球細胞分類計數與血小板數量，以後則每隔8週重複上述檢測。
已經有貧血、白血球減少症或血小板減少症之病患，以及骨髓功能受損或有骨髓抑制危險性之病患，血液學疾病之危險性會升高，如發生這些反應，應考慮將藥物洗出以降低A771726的血漿濃度(詳見下文之藥物排除步驟)。
萬一有嚴重性血液學反應，包括全部血球減少症等，則應停用Leflunomide及其他併用之骨髓抑制藥物，並施行藥物排除步驟(詳見下文)。
併用其他藥物治療：
迄今尚無Leflunomide與治療風濕性疾病的抗瘧疾藥物(如chloroquine與hydroxychloroquine)、肌肉注射或口服金製劑、D－penicillamine、azathioprine及其他免疫抑制劑併用(methotrexate除外)之研究，併用藥物治療的危險性，尤其是長期性資料仍未可知，因這種療法可能導致毒性相加或相乘(如肝或血液毒性)，因而不建議與其他DMARD(如
methotrexate)併用。
除NSAIDs以外，Leflunomide與經由CYP2C9代謝之藥物如phenytoin、warfarin與tolbutamide藥物併用時應小心。
轉換其它藥物治療：
因Leflunomide在體內停留時間較長，如未經過藥物排除步驟(詳見下文)，便轉換其它DMARD(如methotrexate)治療時，即使轉換藥物後已經過長時間，由本藥品所導致之危險性(如動力學交互作用、器官毒性)仍可能存在。
同樣地，最近曾用過具有肝毒性或血液毒性的藥物(如methotrexate)治療時可能使副作用增加，因此開始用Leflunomide治療時應謹慎評估藥物效益/危險比，且於轉換藥物後的初期階段建議應小心監視肝臟酵素值。
皮膚反應：
萬一有潰瘍性口腔炎時，應停用Leflunomide。
Leflunomide治療時有很少數的病患曾發生Stevens-Johnson徵候群或毒性表皮壞死，因此只要出現皮膚或黏膜反應，則應懷疑嚴重性反應，且必須停用Leflunomide及其他可能相關藥物，並立刻施行藥物排除步驟(詳見下文)，藥物必須完全洗出，而且禁止再使用Leflunomide。
感染：
已知免疫抑制劑如Leflunomide可能使病患容易受到感染，包含伺機感染。
感染本質上可能更嚴重，因此可能需要早期且強力的治療。當發生重度無法控制的感染時，可能需要停用Leflunomide，並服用cholestyramine將藥物洗出(詳見下文)。
因有結核病再發的危險性，故有結核菌素反應的病患必須小心監視。
呼吸反應：
使用Leflunomide治療曾發生肺間質疾病(參見不良反應章節)。肺間質疾病可能於治療中急性發作且可能致死。當發生肺部症狀如咳嗽及呼吸困難時，都可能需要中止Leflunomide的治療並作進一步的檢查。
血壓: 開始用Leflunomide治療前應測量血壓，之後並定期測量。
生育(對男性的建議):
對於男性引起的胎兒毒性之危險性尚無特別資料。然而，並無動物試驗探討此危險性。為減低任何可能的危險性，想要有小孩的男性應考慮停用Leflunomide，並服用cholestyramine 8g，一天3次服用11天，或活性碳粉末50g，一天4次服用11天。施行cholestyramine或活性碳粉末11天後，第一次測量A771726的血漿濃度，然後至少間隔14天後再次測量A771726的血漿濃度，如兩次血漿濃度值都低於0.02mg/l，則至少再經過3個月的等待期後，
胎兒毒性的危險性很低。
藥物排除步驟：
服用cholestyramine 8g，－天3次，或是活性碳粉末50g，一天4次，將藥物完全洗出通常需要11天，臨床或實驗室的變數可能影響排除所需時間的長短。
[藥物交互作用] 依文獻記載
最近曾用過具有肝毒性或血液毒性的藥物，或Leflunomide與這些藥物併用，或以Leflunomide治療後未施行藥物排除步驟繼續服用這些藥物都可能使副作用增加。轉換藥物後的初期階段建議應小心監視肝臟酵素值及血液學參數。
在一項小型的試驗(n=30)，併用Leflunomide (每天12至20mg)與methotrexate(每週10至25mg)，30位病患中有5位可見肝臟酵素上升2至3倍，2位持續服用兩種藥物，3位停用Leflunomide後，全部5位之酵素上升情況皆消失。另外5位病患上升3倍以上，2位持續服用兩種藥物，3位停用Leflunomide後，這些酵素上升狀況也全消失，因此，轉換藥物後的初期階段建議應小心監視肝臟酵素值。
在類風濕性關節炎的病患，藥物動力學上並末顯示Leflunomide (每天12至20mg)與methotrexate (每週10至25mg)之間具有交互作用。以Leflunomide治療的病患，建議不要服用cholestyramine或活性碳粉末，因會導致A771726(Leflunomide的活性代謝物)的血漿濃度快速且明顯降低，其作用機轉是干擾A771726之腸肝循環或胃腸道內透析。如病患已在服用
非類固醇抗發炎藥物(NSAIDs)或類固醇藥物，服用Leflunomide後仍可繼續使用。
Leflunomide及其代謝物之代謝所需要之酵素尚未確實瞭解，在體內試驗顯示與cimetidine(非特異性cytochrome P450抑制劑)之間並無明顯的交互作用。Leflunomide單一劑量與rifampicin(非特異性cytochrome P450誘導劑)多次劑量併用後，A771726最高血漿濃度大約增加40％，然而曲線下面積(AUC)並無明顯變化，此作用之機轉並不清楚。
在體外試驗顯示A771726會抑制P4502C9(CYP2C9)之活性。但臨床試驗並未顯示當Leflunomide與需經由CYP2C9代謝之NSAIDs併用時，有安全性的疑慮，不過Leflunomide
與NSAIDs以外需經由CYP2C9代謝之的藥物如phenytoin、warfarin及tolbutamide併用時則應小心。
在一項由健康女性志願者併用Leflunomide與30μg之ethinyloestradiol三期式(triphasic)口服避孕藥的試驗中，避孕藥的效果並未降低，而且A771726的藥物動力學仍在預測範圍內。
疫苗接種：
尚無服用Leflunomide治療後有關疫苗接種的藥效與安全性的臨床資料，因此治療期間不建議使用活性減毒疫苗。而且即使在Leflunomide停藥後，有意使用活性減毒疫苗時，仍應考慮Leflunomide的半衰期較長之特質。
[懷孕與授乳] 依文獻記載
懷孕
在花鼠及兔子，Leflunomide的活性代謝物A771726具有催畸性，在人類可能使胎兒受到傷害。懷孕婦女與未使用有效避孕方法之可能懷孕的婦女絕不可服用Leflunomide，而且即使在停用Leflunomide之後，必須等待一段時間才可懷孕(詳見下文，等待期或藥物排除步驟等欄)，使用Leflunomide治療前必須排除懷孕的可能性。
如有月經延遲或其它理由懷疑可能懷孕時，應立刻告知醫師並做懷孕測試，如呈陽性反應，醫師與病患必須考慮懷孕的危險性，在月經延遲的初期即進行藥物排除步驟(詳見下文)，快速降低活性代謝物的血中濃度，可能可以減少Leflunomide對胎兒的危險性。
服用Leflunomide治療的婦女如想要懷孕，建議採用下列方法之一以確定胎兒不會接觸到毒性濃度的A771726(目標濃度是低於0.02mg/l)。
等待期：
A771726的血漿濃度可能持續一段時間高於0.02mg/l，Leflunomide停藥兩年後可降至0.02mg/l以下。
兩年等待期過後，第一次檢測A771726的血漿濃度，至少間隔14天後必須再測，如果兩次血漿濃度都低於0.02mg/l，則無胎兒畸型之危險性。
藥物排除步驟：
停止Leflunomide治療後：
．服用cholestyramine 8g，一天3次，服用11天。
．或活性碳粉末50g，一天4次，服用11天。
無論採取任何一種排除步驟，應做兩次檢測確認，排除之效果，且兩次檢測應間隔至少14天，第一次測得血漿濃度低於0.02mg/l需經過一個半月的等待期才能懷孕。
應告知可能懷孕的婦女停藥後必須經過兩年的等待期才可懷孕，如果須有效避孕之長達兩年之等待期並不實際，則可能需要施行藥物排除步驟。
Cholestyramine與活性碳粉末可能會影響動情素與黃體素之吸收，因此以Cholestyramine或活性碳粉末施行藥物排除步驟時無法保證口服避孕藥的效果，建議應採用其它方法避孕。
授乳：
動物試驗顯示Leflunomide或其代謝物會分泌至乳汁中，因此授乳婦女不可服用Leflunomide。
[對開車及機器操作的影響] 依文獻記載
發生暈眩時會影響病患的專注力及正常反應力，此時病患不可開車及使用機器。
副作用
依發生頻率分別為：
常見=1-10%之病患；少見=0.1-1%之病患；罕見=0.01-0.1%之病患；極罕見=0.01%或以下之病患。
心臟疾病
常見：血壓輕微上升。
罕見：血壓劇烈上升。
胃腸疾病
常見：腹瀉、噁心、嘔吐、食慾不振、口腔黏膜疾病（如口瘡性口腔炎、
口腔潰爛）、腹痛。
肝膽疾病
常見：肝功能指數上升（轉胺酵素【尤其是ALT】之上升較常見，而gamma-GT、鹼性磷酸酶、膽紅素較少見）。
罕見：肝炎、黃疸／膽汁鬱滯，極罕見嚴重性肝臟受損如肝衰竭及急性肝臟壞死。
極罕見：胰臟炎。
感染
極罕見：嚴重感染，包含可能致命的敗血症。
如同其他免疫抑制劑，Leflunomide可能會增加感染的敏感性，包含伺機感染。因此感染的機率可能增加（尤其是鼻炎、支氣管炎與肺炎）。
代謝與營養異常
常見：體重減輕（通常不明顯）。
少見:低血鉀症。
神經系統疾病
常見：頭痛、暈眩，虛弱感、感覺異常。
少見：味覺障礙、焦慮。
極罕見：末梢神經病變。
骨骼肌肉及結締組織疾病
常見：肌腱及腱鞘發炎
少見：肌腱裂傷。
皮膚及皮下組織疾病
常見：落髮增加、濕疹、皮膚乾燥。
少見：蕁麻疹。
極罕見:Stevens-Johnson徵候群、毒性表皮壞死、多型性紅斑。
免疫系統疾病
常見：輕度過敏反應、發疹(包括丘疹)、發癢。
極罕見：嚴重性過敏與類過敏反應。
呼吸，胸廓，及縱隔腔疾病
罕見：肺間質疾病(包括間質性肺炎)，有可能致死
血液與淋巴系統疾病
常見：白血球減少症（白血球>2G/l）(G=109)。
少見：貧血、輕度血小板減少症(血小板 罕見：嗜伊紅血球增多症、白血球減少症(白血球 極罕見：顆粒性白血球減少症、血管炎。
最近曾用過、併用或連續使用對骨髓具有潛在毒性之藥物時可能增加血液毒性的危險性。有些免疫抑制劑會增加惡性腫瘤的危險性，尤其是淋巴組織增生的疾病。
可能發生輕微的高脂血症，通常尿酸濃度減少。LDH及CK實驗室參數值稍微上升但無臨床症狀，輕度低磷酸鹽血症則少見。不能排除精子濃度、總精子數量減少，活動力下降，但程度輕微且為可逆性。
Leflunomide的活性代謝物A771726半衰期較長，通常為1至4週，如發生嚴重性的不良反應或其他理由，必須從體內迅速清除A771726時則須施行藥物排除步驟，若臨床需要可重覆施行該排除步驟，若懷疑有嚴重性免疫過敏反應如Stevens~Johnson徵候群或毒性表皮壞死時則必須將藥物完全洗出。
[藥物過量] 依文獻記載
症狀
曾有病患慢性服用Leflunomide劑量達超過每日建議劑量5倍，及相關成人及小孩急性服用過量藥物之報告。但大多數之服用藥物過量之報告，並未顯示有重大之不良反應。
其不良反應符合前文所述之副作用之範圍者有：腹痛、噁心、腹瀉、肝功能指數上升、貧血、白血球減少、搔癢及皮疹。
處理方法
當藥物過量或中毒時，建議使用cholestyramine或活性碳加速排除，3位健康志願者口服投與cholestyramine 8g，一天3次，服用24小時，24小時後A771726的血漿濃度大約減少40％，48小時後減少49％至65％。口服或經由鼻胃管給與活性碳(粉末泡成懸浮液)，每6小時50g，服用24小時，24小時後活性代謝物A771726的血漿濃度大約減少37%，48小時後減少48％。若臨床需要可重覆施行藥物排除步驟。
經由血液透析及腹膜透析(CAPD)研究指出Leflunomide的原始活性代謝物A771726並非可透析的。
[藥理性質] 依文獻記載
藥效性質:
藥理分類：選擇性免疫抑制劑ATC code:L04AA13。
人體藥理學：
Leflunomide是一種具有抗增殖作用之疾病修飾性抗風濕病藥物(DMARD)。
動物藥理學
在動物體，只要在敏感期間內給藥，Leflunomide對關節炎、其他自體免疫疾病與器官移植有效，它具有免疫調節/免疫抑制性質，具抗增殖作用及抗發炎效果。在自體免疫疾病的動物體，
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在疾病發生初期給與Leflunomide，可達到最好的治療效果。
在體內，Leflunomide快速且完全代謝成A771726，在體外仍具有活性，而且它可能是產生藥效的成分。
作用機轉:
Leflunomide的活性代謝物A771726 會抑制人體酵素dihydroorotate dehydrogenase(DHODH)而產生抗增殖作用。
類風濕性關節炎:
有4個含對照組的臨床試驗證實治療類風濕性關節炎有效(1個第II期試驗，3個第III期試驗)，第II期試驗，YU203，將402位活性類風濕性關節炎的病患隨機分組為安慰劑組(n=102)，5mg之Leflunomide組(n=95)，10mg組(n=101)或25mg/day組(n=104)，治療6個月。第III期試驗所有Leflunomide組的病患投與起始(loading dose)劑量100mg服用3天，MN301試驗將358位活動性類風濕性關節炎的病患隨機分組成Leflunomide 20mg/day組(n=133)、sulphasalazine 2g/day組(n=133)或安慰劑組(n=92)，治療6個月。MN303試驗是MN301試驗後續6個月的雙盲試驗，不含安慰劑組，比較Leflunomide與sulphasalazine治療12個月的效果。
MN302試驗將999位活性類風濕性關節炎的病患隨機分組成Leflunomide20mg/day組(n=501)，或methotrexate由每週7.5mg增加至每週15mg組(n=498)，10%的病患補充葉酸，治療12個月。
US301試驗將482位活動性類風濕性關節炎的病患隨機分組成Leflunomide20mg/day組(n=182)，methotrexate 由每週7.5mg 增加至每週15mg組(n=182)，或安慰劑組(n=118)，所有的病患給與1mg之葉酸鹽，每天兩次，治療12個月。在3個含安慰劑對照之試驗中，至少10mg/day劑量之Leflunomide (YU203試驗10mg至25mg，MN301與US301試驗20mg)對於減少類風濕性關節炎的徵象與症狀，在統計學上是優於安慰劑，依美國風濕病學會(ACR)的反應率(response rates)，在YU203試驗安慰劑是27.7%，5mg是31.9%，10mg是50.5%，25mg/day是54.5%。第III期試驗依ACR的反應率，Lefiunornide 20mg/day與安慰劑之比是54.6%與28.6%(MN301試驗)，以及49.4%與26.3%(US301試驗)。
有效藥物治療12個月後，依ACR的反應率Leflunomide組的病患是52.3%(MN301/303試驗)，50.5%(MN302試驗)與49.4%(US301試驗)，sulphasalazine組的病患是53.8%(MN301/303試驗)，methotrexate組的病患是64.8%(MN302試驗)與43.9％(US301試驗)。在MN302試驗中，
Leflunomide的效果明顯低於methotrexate，然而，在US301試驗中Leflunomide與methotrexate兩組主要的有效參數並無明顯差異。MN301試驗中Leflunomide與sulphasalazine兩組間並無差異。Leflunomide治療1個月後效果明顯，3至6個月後效果穩定且持續整個療程。
乾癬性關節炎:
在一個針對188位患有乾癬性關節炎患者所給予Leflunomide劑量20mg/day為期6個月的雙盲對照組臨床試驗3L01顯示對治療乾癬性關節炎具有療效。
在6個月的安慰劑對照之試驗中(p 8 / 10
應率，Leflunomide組的病患是59%，安慰劑對照組為29.7%。Leflunomide在改善機能及減輕皮膚病灶方面則僅顯示些許之功效。
[藥動學性質] 依文獻記載
Leflunomide在腸壁和肝臟中經過首渡代謝(first-pass metabolism)，將環打開而快速轉變成活性代謝物A771726，3位健康志願者在一項用同位素14C標的Leflunomide的試驗中，血漿、尿液或糞便中並未檢測出未經代謝的Leflunomide。在其他試驗，少數曾在血漿中檢測出未經代謝的Leflunomide，然而血漿濃度值約在ng/ml之範圍，血漿中僅有的同位素代謝物是A771726，此代謝物是在體內產生藥效之主要物質。
吸收：
從14C試驗所得的藥物排除資料顯示至少有82至95％的藥物被吸收，單一劑量投與後，A771726達到最高血漿濃度的時間差異很大，介於1至24小時之間。Leflunomide可和食物一起使用，因為進食後與空腹時的吸收情形相當，由於A771726的半衰期很長(約2週)，臨床試驗採用1OOmg之起始速效劑量服用3天，使A771726快速達到穩定狀態的濃度。若未給與速效劑量，欲達到穩定狀態血漿濃度的時間將需要兩個月。類風濕性關節炎的病患給
與多次劑量的試驗中，A771726在5至25mg劑量間藥動學參數呈線性。這些試驗中，臨床效果與A771726之血漿濃度及Leflunomide之日劑量有密切關係，20mg/day之劑量，穩定狀態時A771726的血漿濃度平均值大約是35μg/ml，與單一劑量比較，穩定狀態時的血漿濃度大約蓄積33至35倍。
分佈：
在人體血漿中，A771726廣泛地與蛋白質(白蛋白)結合，A771726未結合的部分約佔0.62％，在療效濃度範圍內A771726的結合呈線性，類風濕性關節炎或慢性腎功能不全的病患，A771726在血漿中的結合稍微降低且差異性較大，A771726廣泛與蛋白質結合，可能會取代其它高蛋白結合率的藥物。在體外血漿蛋白結合交互反應的試驗結果顯示，與warfarin臨床有效的濃度下並無交互作用。類似試驗顯示ibuprofen與diclofenac不會取代A771726，然而tolbutamide存在下A771726游離態的部分增加2至3倍。A771726會取代ibuprofen、diclofenac與tolbutamide，但這些藥物游離態的部分僅增加10%至50％，無資料顯示這些作用具有臨床意義。A771726分佈體積較少(約11公升)，此與其廣泛之蛋白質結合作用一致。紅血球對本藥品並無特別的攝取(uptake)作用。
代謝：
Leflunomide被代謝為一個主要的代謝物A771726及許多少量的代謝物，包括TFMA(4-trifluoromethylaniline)等。Leflunomide代謝為A771726，及A771726後續的代謝並非僅由一個酵素控制，且係在微粒體及細胞質(cytosoliccellular fractions)中進行。與cimetidine(非特異性cytochrome P450抑制劑)及rifampicin(非特異性cytochrome，P450誘導劑)之交互作用試驗中顯示，在體內僅有少數的CYP酵素參與Leflunomide之代謝。
排除:
A771726排除緩慢，其廓清率約為31ml/hr，病患之排除半衰期約為2週，投與同位素標的的Leflunomide後，由糞便(可能經由膽汁排除)與尿液排除的同位素數量相同，投與單一劑量36天後，尿液與糞便中仍可檢測出A771726，尿液中主要的代謝物是Leflunomide的glucuronide
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產物(主要是0到24小時的檢體)及一種A771726之oxanilic acid衍生物，糞便中主要的代謝
物是A771726。在人體已經證實口服活性碳之懸浮液或cholestyramine會迅速導致A771726
排除速率變快及血漿濃度下降，這可能是胃腸道透析機轉或干擾腸肝循環的結果。
腎衰竭之藥動學:
3位血液透析與3位腹膜透析(CAPD)之病患口服100mg單一劑量之Leflunomide，腹膜透析之藥動學參數值與健康志願者一致，血液透析之病患其A771726排除速率較快，但並非因藥物被透析液所移除。
肝衰竭之藥動學:
尚無肝功能不全之病患的治療資料，活性代謝物A771726廣泛地與蛋白質結合，並且經由肝臟代謝與膽汁分泌排除，肝功能不良可能會影響這些過程。
年紀的影響:
尚無18歲以下病患的藥動學資料，老年人(>65歲)的藥動學資料有限，但目前資料看來與成年人的藥動學尚稱一致。
[臨床前安全性資料] 依文獻記載
在急性毒性試驗，小鼠與花鼠口服和腹腔注射Leflunomide，小鼠口服重覆投與Leflunomide連續3個月，花鼠與狗連續6個月，猴子連續1個月，結果顯示產生毒性反應最主要的器官是骨髓、血液、胃腸道、皮膚、脾臟、胸腺與淋巴結，主要的作用是貧血、白血球減少症、血小板數量減少與脊髓病變，這與本藥物的基本作用模式(抑制DNA合成)相符合。在花鼠與狗產生Heinz體與Howell-Jolly體。其他在心臟、肝臟、角膜與呼吸道的作用可能是因免疫抑制導致感染而來，動物產生毒性的劑量與人體治療劑量是相當的。
Leflunomide不具突變性，然而，少量的代謝物TFMA(4-trifluoromethylaniline)在體外造成clastogenicity與點狀突變，但在體內這些作用的資料仍不足。
在花鼠的致癌性試驗中，Leflunomide不具致癌性，而小鼠的致癌性試驗則發現雄鼠給與最高劑量時，產生惡性淋巴瘤的機率增加，此可能與Leflunomide免疫抑制作用有關。在雌鼠則發現細支氣管－肺泡腺癌(bronchiolo-alveolar)與肺癌的機率增高，此與劑量有關。上述在小鼠的發現與臨床使用Leflunomide的關係仍不確定。
在動物體Leflunomide不具抗原性。在花鼠與兔子，當劑量與人體治療劑量相同時，會產生胎兒毒性與催畸性，重覆劑量之毒性試驗中對雄性生殖器官有不良作用，但生育力不會降低。
[儲存條件]請放置於陰涼室溫(25℃)下儲存，避免光線直接照射，且置於兒童不易拿取之處。
[保存期限] 2年，超過有效日期，請勿服用。
[包裝]2-1000錠塑膠瓶裝、鋁箔盒裝。
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