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MabThera®是以裝有50 mL藥液(含500 mg MabThera®，10 mg/mL)a的單次使用、無防腐劑、透明第I類玻璃、有丁基橡膠(butyl rubber)瓶塞的藥瓶供應。藥瓶必須儲存在2–8°C (冰箱中)，藥瓶必須放在外盒中，避免藥物照光。
莫須瘤，原本是淋巴癌的治療用藥，近年來研究發現它對治療類風濕關節炎也具與恩博、復邁等生物製劑一般的「神效」，尤其是對已使用恩博、復邁仍反應不佳的病人也有效。台灣於2006年底，衛生署已核准莫須瘤可以使用在RA的治療；和前兩種藥物相比，莫須瘤能直接殺死B細胞暫時消失，療效明顯維持比較久；國外研究顯示有五成以上的患者在使用恩博和復邁都無效的情況下，施打莫須瘤之後，獲得明顯的改善，關節不再疼痛，生活品質也大幅提升。
除了病理治療上的差異之外，病患最關心的可能就是價格問題；三種生物製劑中，莫須瘤的單價最高，一針約四萬元左右，不過一個療程只需施打兩針，平均可以維持九個月的療效；而恩博和復邁雖然單價較低，不過患者需要定時施打針劑，且一年總和下來，兩種生物製劑都需要大約四十幾萬，花費反而高於莫須瘤。
莫須瘤® 注射劑
MabThera® Solution for IV Infusion
1. 劑型
輸注用濃縮溶液。
莫須瘤(MabThera)是以無菌、無防腐劑、無熱原、單劑量小瓶供應的透明無色液體。
2. 成分及含量
活性成分：rituximab。
100 毫克/10毫升及500 毫克/50毫升小瓶裝。
3.1 適應症
與methotrexate併用，適用於治療曾接受一種(含)以上之腫瘤壞死因子(TNF)抑制療法治療但效果不彰，或無法耐受的活動性類風濕性關節炎成人患者。
3.2 用法用量
3.2.1 標準劑量
莫須瘤(MabThera)應經由專用的注射管線靜脈輸注投予。不可以靜脈推注（i.v. push or bolus）的方式投予配製好的輸注溶液。
每次在輸注莫須瘤(MabThera)前應該給予之前置給藥(premedication)包括止痛劑/解熱劑（例如paracetamol），及抗組織胺劑（例如diphenhydramine）。在注射前也應考慮投予糖皮質類固醇(glucocorticoids)（參見3.2.3）
3.2.3 類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis）
莫須瘤(MabThera)對類風濕性關節炎的一個療程共含兩次靜脈輸注，每次輸注500~1,000毫克。莫須瘤(MabThera)的建議劑量為靜脈輸注500~1,000毫克，再於2週後第2次靜脈輸注500~1,000毫克。
視疾病的徵兆及症狀而定，患者可能需要再接受後續療程的治療。在臨床研究中，並無任何患者曾於第一個療程的第一次輸注完成後的16週內接受第二個rituximab療程的治療。兩個療程之間並沒有一定的間隔時間，大部份患者都是在前一療程的6-12個月之後才需接受進一步的治療。有些患者需要再度治療的頻率甚至更低。後續療程的療效與安全性都和第一個療程相當。[見3.8.2及4.1.2.3]。
對類風濕性關節炎患者，為降低急性輸注相關反應的發生率與嚴重度，在開始投予莫須瘤(MabThera)的30分鐘之前應先靜脈注射100毫克的methylprednisolone (見3.4)。
3.2.4.1 各療程中的第一次輸注
在最初的30分鐘之後，建議起始輸注速度為50毫克/小時；之後可每隔30分鐘以50毫克/小時的幅度提高輸注速度，但最高不可超過400毫克/小時。
3.2.4.2 各療程中的第二次輸注
後續的莫須瘤(MabThera)劑量可以100毫克/小時的起始速度進行輸注，然後每隔30分鐘以100毫克/小時的幅度提高輸注速度，但最高不可超過400毫克/小時。
禁忌
已知對rituximab及此產品的任何成分或鼠類蛋白質過敏的病人禁用莫須瘤(MabThera)。
類風濕性關節炎患者（Rheumatoid Arthritis Patients）
輸注反應
使用莫須瘤(MabThera)時會伴隨出現輸注反應，這些反應可能和細胞激素及/或其它化學媒介物釋出有關。預先靜脈注射糖皮質類固醇可明顯降低這些事件的發生率與嚴重度(見3.8)。
大部份通報的輸注事件的嚴重度都是輕至中度的反應。發生此類反應的病患比例會隨後續的輸注而降低。在降低莫須瘤(MabThera)的輸注速率或中斷輸注，並投予解熱劑、抗組織胺劑、偶爾可能必須投予氧氣、靜脈注射生理食鹽水或支氣管擴張劑，並於必要時投予糖皮質類固醇之後，這些反應通常都可逆轉。當症狀完全解除之後，大部份的病例都可在將輸注速率降低50%的情況下(例如從100毫克/小時降低至50毫克/小時)恢復輸注。
對患者靜脈注射投予蛋白質之後，曾有發生過敏性反應及其它過敏反應的報告。因此應隨時備妥用以治療過敏反應的藥物，如腎上腺素、抗組織胺劑和糖皮質類固醇，以便萬一在投予莫須瘤(MabThera)期間發生過敏反應時可立即使用。
在臨床研究中，第一次輸注任何劑量之莫須瘤(MabThera)的類風濕性關節炎患者，有10/990 (1%)於輸注期間發生嚴重反應。輸注莫須瘤(MabThera)應在備有全套復甦設備的環境中進行，並應由富有經驗的醫師從旁嚴密監督。
由於輸注莫須瘤(MabThera)期間可能會發生低血壓的現象，因此應考慮在開始輸注莫須瘤(MabThera)的12小時前停用抗高血壓藥物。
在使用莫須瘤(MabThera)治療的非何杰金氏淋巴瘤患者中，曾有發生心絞痛、心律不整(如心房撲動及纖維顫動性心臟衰竭)或心肌梗塞的報告。因此，對有心臟病病史且/或正在接受具心臟毒性之藥物治療的患者，在輸注期間應予以嚴密監測。
感染
從莫須瘤(MabThera)的作用機制以及B細胞在維持正常免疫反應之機制中所扮演的重要角色來看，患者在接受莫須瘤(MabThera)治療之後，發生感染的風險可能會升高。因此，莫須瘤(MabThera)不可用於併有活動性感染症或嚴重免疫功能不全的患者(如低球蛋白血症患者或CD4或CD8濃度極低的患者)。醫師在考慮使用莫須瘤(MabThera)治療併有復發性或慢性感染症病史或是併有可能進一步引發嚴重感染之原有疾病的患者時應特別謹慎(見3.8)。對使用莫須瘤(MabThera)治療之後發生感染的患者，應立即進行評估並施以適當的治療。
在接受rituximab合併細胞毒性化學療法治療的非何杰金氏淋巴瘤患者中，曾有極少數發生B型肝炎恢復活躍的報告(見3.4.1)。
免疫接種
目前並無任何關於為接受莫須瘤(MabThera)治療後B細胞耗竭之患者接種疫苗的資料(見4.1.2.3)。對考慮使用莫須瘤(MabThera)治療的患者，醫師應檢視其疫苗接種狀態，並遵守地方/國家的感染性疾病成人疫苗接種指引。疫苗接種應於首次投予莫須瘤(MabThera)的至少4週之前完成。對B細胞耗竭的患者，不建議接種活性疫苗。
3.5 和其它藥物的交互作用
目前在與莫須瘤(MabThera)可能發生藥物相互作用的資料相當有限。
在治療類風濕性關節炎患者時，併用methotrexate並不會對莫須瘤(MabThera)的藥物動力學造成任何影響。
產生人類抗鼠抗體(human anti-mouse antibody-HAMA)或人類抗嫁接抗體(human anti-chimeric antibody-HACA)的病人，在以其他診斷性或治療性單株抗體治療時，可能發生過敏或敏感反應。
莫須瘤(MabThera)在同時或接續併用除CHOP、CVP 或是會造成正常B細胞耗竭藥物之外的化學療法，其耐受性尚未界定。
3.6 懷孕及授乳婦女
目前並無任何針對孕婦所進行之研究的資料。已知免疫球蛋白IgG會穿過胎盤障礙，rituximab可能引起胎兒B細胞耗竭，因為這些理由，除非可能效益大於潛在危險，否則不應給予孕婦莫須瘤(MabThera)。
在使用莫須瘤(MabThera)治療期間及之後12個月內，產齡婦女應使用有效的避孕方法。
在針對cynomolgus猴所進行的發育毒性研究中，並未發現任何於出生前發生胚胎毒性的證據。但母體動物接觸過莫須瘤(MabThera)的新生子代在出生後初期有B細胞群耗竭的現象。目前並未曾在臨床試驗中研究過母體接觸過莫須瘤(MabThera)之人類新生兒體內的B細胞濃度。
Rituximab是否分泌於母乳中尚未得知。然而，既然母體的免疫球蛋白IgG會進入母乳中，不應給予授乳婦女莫須瘤(MabThera)。
3.7 對駕駛及操作機械之能力的影響
目前並未曾進行過探討莫須瘤(MabThera)對駕駛和機械操作能力之影響的研究，但在至今之藥理活性及不良事件報告中並未發現有發生此類影響的可能性。
3.8.2 類風濕性關節炎臨床試驗中的使用經驗
有三項針對類風濕性關節炎患者所進行的雙盲、對照性臨床試驗(一項為第III期試驗，兩項為第II期試驗)曾研究過莫須瘤(MabThera)與methotrexate併用的臨床療效。共有990位患者接受至少一個療程的治療，隨後並接受為期6個月至3年以上的追蹤期；在追蹤期間，有301位患者接受兩個(含)以上之療程的治療。
除了使用methotrexate (10-25毫克/週)治療之外，患者並以間隔2週分成兩次投藥的方式，接受每次1,000毫克之莫須瘤(MabThera)的治療。患者都是先予靜脈輸注100毫克的methylprednisolone之後再輸注莫須瘤(MabThera)；大部份的患者也接受連續15天口服prednisolone的治療。在第III期試驗中接受安慰劑的受試者，以及兩項第II期試驗所收錄的全部受試者中，不良反應通報率至少為1%，且接受至少一次莫須瘤(MabThera)輸注之患者中的不良反應通報率要高於接受安慰劑之患者的反應如表3所列。
在第II期及第III期研究中，被認定為可歸因於使用2×1,000毫克之莫須瘤(MabThera)治療的最常見不良反應為急性輸注相關反應。在第一次輸注rituximab之後，有15%的患者出現輸注相關反應，而在接受安慰劑之患者中的發生率則為5%。在rituximab組及安慰劑組中，第二次輸注之後的輸注相關反應發生率都降低至2%。
4.1.2.3 類風濕性關節炎
使用莫須瘤(MabThera)來緩解類風濕性關節炎之症狀與徵兆的療效與安全性已在三項隨機、對照性、雙盲、多中心研究中獲得證實。
研究1是一項雙盲比較性研究，這項研究共收錄了517位曾接受一種(含)以上之TNF抑制療法治療但效果不彰或無法耐受的患者。符合研究條件的受試者都是依據美國風濕病學會(ACR)之標準進行診斷後確定罹患嚴重活動性類風濕性關節炎的患者。主要評估指標為第24週時達到ACR20療效反應的病患比例。受試患者都接受2次靜脈輸注1,000毫克之莫須瘤(MabThera)的治療，且每次輸注莫須瘤(MabThera)之前都先靜脈輸注100毫克的methylprednisolone，2次輸注的間隔時間為15天。所有患者都同時接受口服methotrexate (10-25毫克/週)的治療，並於第一次輸注後的第2-7天口服60毫克的prednisolone，第8-14天口服30毫克的prednisolone。
研究2是一項隨機、雙盲、雙虛擬(double-dummy)、對照性、3×3多因子研究，這項研究係針對曾經使用至少5種其它DMARDs治療但未能產生療效反應的活動性類風濕性關節炎患者，在併用或未併用兩種輸注用皮質類固醇中之一種且每週投予一次methotrexate的條件下，比較兩種不同劑量之rituximab的治療效果。
研究3是一項雙盲、雙虛擬(double-dummy)、對照性研究，這項研究係針對曾經使用一種(含)以上之DMARDs治療但未能產生療效反應的活動性類風濕性關節炎患者，評估rituximab單一療法以及將rituximab與cyclophosphamide或methotrexate併用的治療效果。
這3項研究中的比較組都是接受每週投予一次methotrexate (每週10-25毫克)的治療。
疾病活動性方面的評估結果
在這3項研究中，和單獨使用methotrexate治療的患者相比較，Rituximab 2×1,000毫克都可使達到ACR分數至少改善20%之療效的病患比例明顯升高(表9)。患者的治療效果相當一致，並不會因類風濕因子狀態、年齡、性別、體表面積、種族、先前的治療次數或是疾病的狀態而受到影響。
ACR療效反應的所有個別評估標準(觸痛及腫脹的關節數、病患及醫師的整體評估、失能指數評分[HAQ]、疼痛評估以及CRP [mg/dL])也都獲得臨床及統計學上明顯的改善。
在研究3中，單獨使用rituximab治療之患者中的ACR20療效反應率為65%，而在單獨使用methotrexate治療的患者中則為38% (p=0.025)。
使用rituximab治療之患者中的疾病活動性分數(DAS28)降低程度要明顯高於單獨使用methotrexate治療的患者。使用rituximab治療之患者達到良好至中度EULAR療效反應的比例也要明顯高於單獨使用methotrexate治療的患者(表10)。
生活品質方面的評估結果
使用Rituximab治療的患者在所有的病患記述評估結果中(HAQ-DI、FACIT-F及SF-36問卷，表11及表12)，都呈現出獲得改善的效果。與單獨使用methotrexate治療的患者相比較，使用rituximab治療之患者的失能指數(HAQ-DI)與疲倦分數(FACIT-F)都有明顯降低的現象，在SF-36問卷的生理健康領域及心理健康領域中也都呈現出獲得改善的效果。
實驗室評估
在臨床研究中，共有54/990 (5.5%)之類風濕性關節炎患者的HACA檢測結果呈陽性。出現HACA並不代表這些患者有臨床上的惡化現象或是對後續輸注產生不良反應的風險會更加升高。
在這3項研究中，類風濕因子(RF)檢測結果呈陽性的患者在使用rituximab治療之後，類風濕因子的濃度都出現明顯降低的現象(降低程度為45-64%，圖1)。
使用莫須瘤(MabThera)治療之後，血中的免疫球蛋白總濃度、淋巴球總計數及白血球通常都可維持在正常範圍內，只是在治療後的最初4週期間會出現白血球計數短暫下降的現象。就類風濕性關節炎患者而言，腮腺炎、德國麻疹、水痘、破傷風類毒素、流行性感冒及肺炎球菌等疫苗所引發之IgG抗原特異性抗體的濃度在使用莫須瘤(MabThera)治療後的24週期間仍可維持穩定。
研究人員曾針對研究3中所收錄的病患評估rituximab對各種生物標記的影響。這項子研究係評估單一療程之rituximab對生化標記濃度的影響，包括發炎標記(白血球間素6、C反應蛋白、血清類澱粉蛋白A型、S100蛋白A8亞型與A9亞型)、自體抗體(RF與anti-cyclic citrullinated peptide免疫球蛋白)生成標記、以及骨周轉標記(骨鈣素[osteocalcin]與procollagen 1 N terminal peptide (P1NP))。最初24週的追蹤結果顯示，和單獨使用methotrexate相比較，使用rituximab治療(不論採用單一療法或是與methotrexate或cyclophophamide併用)可使發炎標記的濃度明顯降低。和單獨使用methotrexate相比較，rituximab治療組中的骨周轉標記(骨鈣素與P1NP)濃度有明顯升高的現象。
多重療程
在為期24週的雙盲對性研究階段完成之後，研究人員讓患者進入一項開放性的長期追蹤研究。依據治療醫師對疾病活動性的評估，但不考慮周邊B淋巴球計數，患者可視需要接受後續療程之莫須瘤(MabThera)的治療。兩個療程之間並沒有一定的間隔時間，大部份患者都是在前一療程的6-12個月之後才須接受進一步的治療。有些患者須要再度治療的頻率甚至更低。從DAS28相對於基礎值的變化來看，後續治療的療效反應程度至少和起始療程完成後的療效反應程度相當(圖2)。
類風濕性關節炎
以每次1,000毫克的劑量間隔2週靜脈輸注2次rituximab之後的平均終點半衰期為20.8天(範圍為8.58至35.9天)，平均全身廓清速率為0.23升/天(範圍為0.091至0.67升/天)，平均穩定狀態分佈體積為4.6升(範圍為1.7至7.51升)。在全身廓清速率與半衰期方面，針對相同數據進行族群藥物動力學分析的結果也獲得相近的平均值，分別為0.26升/天與20.4天。族群藥物動力學分析的結果發現，BSA與性別乃是闡釋藥物動力學參數之個體間差異時最重要的共變因素。針對BSA進行校正後的結果顯示，男性受試者的分佈體積要比女性受試者大，廓清速率也較快。性別相關的藥物動力學差異一般並不認為具有臨床關聯性，所以也不須因此而調整劑量。以每次500及1,000毫克的劑量間隔2週靜脈輸注2次rituximab之後，平均Cmax值分別為183 mg/mL (範圍為81.8至279 mg/mL)與370 mg/mL (212至637 mg/mL)，平均半衰期分別為17.9天(範圍為12.3至31.3天)與19.7天(範圍為12.3至34.6天)。對接受多重療程治療的患者，目前並無任何藥物動力學方面的資料。在曾經使用抗TNF療法治療但未能產生適當療效反應的患者中，接受相同劑量療程(間隔2週靜脈輸注2次1,000毫克)治療之後的PK參數並無明顯差異，其平均最高血中濃度為369 mg/mL，平均終點半衰期為19.2天。
4.2.2 排除
見4.2.1分佈
4.2.3 特殊族群的藥物動力學
對肝功能損害或腎功能損害的患者，目前並無任何藥物動力學方面的資料。
5. 藥劑特性
5.1 賦形劑
sodium citrate, polysorbate 80, sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid, water for injection.
5.2 不相容性
未觀察到莫須瘤(MabThera)與聚氯乙烯(polyvinyl chloride)或聚乙烯(polyethylene)袋或輸注器間有不相容性現象。
5.3 安定性
莫須瘤(MabThera)配製後的溶液在2℃到8℃之間存放24小時後，再於室溫下存放12小時，仍能維持其物理及化學上的安定。
5.4 特別說明
5.4.1 儲存的特殊注意事項
儲存注射劑在2到8℃(在冰箱內)。為了避免光線照射，將容器放在盒子內。
可見5.3安定性與5.4.2使用及處理說明。
5.4.2 使用及處理說明
在無菌條件下抽取莫須瘤(MabThera)的需要量，注入在裝有無菌、無熱原的0.9% 生理食鹽水或5% 葡萄糖溶液的輸液袋中，把rituximab稀釋到1-4 毫克/毫升的計算濃度。混合溶液時，請輕輕倒轉袋子，以避免起泡。在給藥前，應以視覺檢查注射藥物是否有顆粒物質或變色。
從微生物學的觀點來看，配製好的點滴溶液應該立即使用。若未立即使用，使用者必須注意使用中儲存時間與使用前情況，通常在2-8℃的情況下保存期間不應超過24小時，除非稀釋過程是在嚴密控制且確定為無菌狀態下進行。
藥品過期後，不可使用。
6. 包裝
10毫升、50毫升小瓶裝，100瓶以下盒裝。
請將藥品放在孩童無法取得的地方。
本藥限由醫師使用
衛署菌疫輸字第000699號
2005年12月
製造廠：F. Hoffmann-La Roche Ltd.
廠 址：Grenzacherstrasse 124, CH-4070, Basel, Switzerland.
藥 商：羅氏大藥廠股份有限公司
台北市民生東路3段134號9樓
07.06-MAB-3A01
“莫須瘤”和” MabThera”註冊商標係由瑞士商赫夫門羅氏藥廠股份有限公司授權羅氏大藥廠股份有限公司使用。
莫須瘤，原本是淋巴癌的治療用藥，近年來研究發現它對治療類風濕關節炎也具與恩博、復邁等生物製劑一般的「神效」，尤其是對已使用恩博、復邁仍反應不佳的病人也有效。台灣於2006年底，衛生署已核准莫須瘤可以使用在RA的治療；和前兩種藥物相比，莫須瘤能直接殺死B細胞暫時消失，療效明顯維持比較久；國外研究顯示有五成以上的患者在使用恩博和復邁都無效的情況下，施打莫須瘤之後，獲得明顯的改善，關節不再疼痛，生活品質也大幅提升。
除了病理治療上的差異之外，病患最關心的可能就是價格問題；三種生物製劑中，莫須瘤的單價最高，一針約四萬元左右，不過一個療程只需施打兩針，平均可以維持九個月的療效；而恩博和復邁雖然單價較低，不過患者需要定時施打針劑，且一年總和下來，兩種生物製劑都需要大約四十幾萬，花費反而高於莫須瘤。
莫須瘤® 注射劑
MabThera® Solution for IV Infusion
1. 劑型
輸注用濃縮溶液。
莫須瘤(MabThera)是以無菌、無防腐劑、無熱原、單劑量小瓶供應的透明無色液體。
2. 成分及含量
活性成分：rituximab。
100 毫克/10毫升及500 毫克/50毫升小瓶裝。
3.1 適應症
與methotrexate併用，適用於治療曾接受一種(含)以上之腫瘤壞死因子(TNF)抑制療法治療但效果不彰，或無法耐受的活動性類風濕性關節炎成人患者。
3.2 用法用量
3.2.1 標準劑量
莫須瘤(MabThera)應經由專用的注射管線靜脈輸注投予。不可以靜脈推注（i.v. push or bolus）的方式投予配製好的輸注溶液。
每次在輸注莫須瘤(MabThera)前應該給予之前置給藥(premedication)包括止痛劑/解熱劑（例如paracetamol），及抗組織胺劑（例如diphenhydramine）。在注射前也應考慮投予糖皮質類固醇(glucocorticoids)（參見3.2.3）
3.2.3 類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis）
莫須瘤(MabThera)對類風濕性關節炎的一個療程共含兩次靜脈輸注，每次輸注500~1,000毫克。莫須瘤(MabThera)的建議劑量為靜脈輸注500~1,000毫克，再於2週後第2次靜脈輸注500~1,000毫克。
視疾病的徵兆及症狀而定，患者可能需要再接受後續療程的治療。在臨床研究中，並無任何患者曾於第一個療程的第一次輸注完成後的16週內接受第二個rituximab療程的治療。兩個療程之間並沒有一定的間隔時間，大部份患者都是在前一療程的6-12個月之後才需接受進一步的治療。有些患者需要再度治療的頻率甚至更低。後續療程的療效與安全性都和第一個療程相當。[見3.8.2及4.1.2.3]。
對類風濕性關節炎患者，為降低急性輸注相關反應的發生率與嚴重度，在開始投予莫須瘤(MabThera)的30分鐘之前應先靜脈注射100毫克的methylprednisolone (見3.4)。
3.2.4.1 各療程中的第一次輸注
在最初的30分鐘之後，建議起始輸注速度為50毫克/小時；之後可每隔30分鐘以50毫克/小時的幅度提高輸注速度，但最高不可超過400毫克/小時。
3.2.4.2 各療程中的第二次輸注
後續的莫須瘤(MabThera)劑量可以100毫克/小時的起始速度進行輸注，然後每隔30分鐘以100毫克/小時的幅度提高輸注速度，但最高不可超過400毫克/小時。
禁忌
已知對rituximab及此產品的任何成分或鼠類蛋白質過敏的病人禁用莫須瘤(MabThera)。
類風濕性關節炎患者（Rheumatoid Arthritis Patients）
輸注反應
使用莫須瘤(MabThera)時會伴隨出現輸注反應，這些反應可能和細胞激素及/或其它化學媒介物釋出有關。預先靜脈注射糖皮質類固醇可明顯降低這些事件的發生率與嚴重度(見3.8)。
大部份通報的輸注事件的嚴重度都是輕至中度的反應。發生此類反應的病患比例會隨後續的輸注而降低。在降低莫須瘤(MabThera)的輸注速率或中斷輸注，並投予解熱劑、抗組織胺劑、偶爾可能必須投予氧氣、靜脈注射生理食鹽水或支氣管擴張劑，並於必要時投予糖皮質類固醇之後，這些反應通常都可逆轉。當症狀完全解除之後，大部份的病例都可在將輸注速率降低50%的情況下(例如從100毫克/小時降低至50毫克/小時)恢復輸注。
對患者靜脈注射投予蛋白質之後，曾有發生過敏性反應及其它過敏反應的報告。因此應隨時備妥用以治療過敏反應的藥物，如腎上腺素、抗組織胺劑和糖皮質類固醇，以便萬一在投予莫須瘤(MabThera)期間發生過敏反應時可立即使用。
在臨床研究中，第一次輸注任何劑量之莫須瘤(MabThera)的類風濕性關節炎患者，有10/990 (1%)於輸注期間發生嚴重反應。輸注莫須瘤(MabThera)應在備有全套復甦設備的環境中進行，並應由富有經驗的醫師從旁嚴密監督。
由於輸注莫須瘤(MabThera)期間可能會發生低血壓的現象，因此應考慮在開始輸注莫須瘤(MabThera)的12小時前停用抗高血壓藥物。
在使用莫須瘤(MabThera)治療的非何杰金氏淋巴瘤患者中，曾有發生心絞痛、心律不整(如心房撲動及纖維顫動性心臟衰竭)或心肌梗塞的報告。因此，對有心臟病病史且/或正在接受具心臟毒性之藥物治療的患者，在輸注期間應予以嚴密監測。
感染
從莫須瘤(MabThera)的作用機制以及B細胞在維持正常免疫反應之機制中所扮演的重要角色來看，患者在接受莫須瘤(MabThera)治療之後，發生感染的風險可能會升高。因此，莫須瘤(MabThera)不可用於併有活動性感染症或嚴重免疫功能不全的患者(如低球蛋白血症患者或CD4或CD8濃度極低的患者)。醫師在考慮使用莫須瘤(MabThera)治療併有復發性或慢性感染症病史或是併有可能進一步引發嚴重感染之原有疾病的患者時應特別謹慎(見3.8)。對使用莫須瘤(MabThera)治療之後發生感染的患者，應立即進行評估並施以適當的治療。
在接受rituximab合併細胞毒性化學療法治療的非何杰金氏淋巴瘤患者中，曾有極少數發生B型肝炎恢復活躍的報告(見3.4.1)。
免疫接種
目前並無任何關於為接受莫須瘤(MabThera)治療後B細胞耗竭之患者接種疫苗的資料(見4.1.2.3)。對考慮使用莫須瘤(MabThera)治療的患者，醫師應檢視其疫苗接種狀態，並遵守地方/國家的感染性疾病成人疫苗接種指引。疫苗接種應於首次投予莫須瘤(MabThera)的至少4週之前完成。對B細胞耗竭的患者，不建議接種活性疫苗。
3.5 和其它藥物的交互作用
目前在與莫須瘤(MabThera)可能發生藥物相互作用的資料相當有限。
在治療類風濕性關節炎患者時，併用methotrexate並不會對莫須瘤(MabThera)的藥物動力學造成任何影響。
產生人類抗鼠抗體(human anti-mouse antibody-HAMA)或人類抗嫁接抗體(human anti-chimeric antibody-HACA)的病人，在以其他診斷性或治療性單株抗體治療時，可能發生過敏或敏感反應。
莫須瘤(MabThera)在同時或接續併用除CHOP、CVP 或是會造成正常B細胞耗竭藥物之外的化學療法，其耐受性尚未界定。
3.6 懷孕及授乳婦女
目前並無任何針對孕婦所進行之研究的資料。已知免疫球蛋白IgG會穿過胎盤障礙，rituximab可能引起胎兒B細胞耗竭，因為這些理由，除非可能效益大於潛在危險，否則不應給予孕婦莫須瘤(MabThera)。
在使用莫須瘤(MabThera)治療期間及之後12個月內，產齡婦女應使用有效的避孕方法。
在針對cynomolgus猴所進行的發育毒性研究中，並未發現任何於出生前發生胚胎毒性的證據。但母體動物接觸過莫須瘤(MabThera)的新生子代在出生後初期有B細胞群耗竭的現象。目前並未曾在臨床試驗中研究過母體接觸過莫須瘤(MabThera)之人類新生兒體內的B細胞濃度。
Rituximab是否分泌於母乳中尚未得知。然而，既然母體的免疫球蛋白IgG會進入母乳中，不應給予授乳婦女莫須瘤(MabThera)。
3.7 對駕駛及操作機械之能力的影響
目前並未曾進行過探討莫須瘤(MabThera)對駕駛和機械操作能力之影響的研究，但在至今之藥理活性及不良事件報告中並未發現有發生此類影響的可能性。
3.8.2 類風濕性關節炎臨床試驗中的使用經驗
有三項針對類風濕性關節炎患者所進行的雙盲、對照性臨床試驗(一項為第III期試驗，兩項為第II期試驗)曾研究過莫須瘤(MabThera)與methotrexate併用的臨床療效。共有990位患者接受至少一個療程的治療，隨後並接受為期6個月至3年以上的追蹤期；在追蹤期間，有301位患者接受兩個(含)以上之療程的治療。
除了使用methotrexate (10-25毫克/週)治療之外，患者並以間隔2週分成兩次投藥的方式，接受每次1,000毫克之莫須瘤(MabThera)的治療。患者都是先予靜脈輸注100毫克的methylprednisolone之後再輸注莫須瘤(MabThera)；大部份的患者也接受連續15天口服prednisolone的治療。在第III期試驗中接受安慰劑的受試者，以及兩項第II期試驗所收錄的全部受試者中，不良反應通報率至少為1%，且接受至少一次莫須瘤(MabThera)輸注之患者中的不良反應通報率要高於接受安慰劑之患者的反應如表3所列。
在第II期及第III期研究中，被認定為可歸因於使用2×1,000毫克之莫須瘤(MabThera)治療的最常見不良反應為急性輸注相關反應。在第一次輸注rituximab之後，有15%的患者出現輸注相關反應，而在接受安慰劑之患者中的發生率則為5%。在rituximab組及安慰劑組中，第二次輸注之後的輸注相關反應發生率都降低至2%。
4.1.2.3 類風濕性關節炎
使用莫須瘤(MabThera)來緩解類風濕性關節炎之症狀與徵兆的療效與安全性已在三項隨機、對照性、雙盲、多中心研究中獲得證實。
研究1是一項雙盲比較性研究，這項研究共收錄了517位曾接受一種(含)以上之TNF抑制療法治療但效果不彰或無法耐受的患者。符合研究條件的受試者都是依據美國風濕病學會(ACR)之標準進行診斷後確定罹患嚴重活動性類風濕性關節炎的患者。主要評估指標為第24週時達到ACR20療效反應的病患比例。受試患者都接受2次靜脈輸注1,000毫克之莫須瘤(MabThera)的治療，且每次輸注莫須瘤(MabThera)之前都先靜脈輸注100毫克的methylprednisolone，2次輸注的間隔時間為15天。所有患者都同時接受口服methotrexate (10-25毫克/週)的治療，並於第一次輸注後的第2-7天口服60毫克的prednisolone，第8-14天口服30毫克的prednisolone。
研究2是一項隨機、雙盲、雙虛擬(double-dummy)、對照性、3×3多因子研究，這項研究係針對曾經使用至少5種其它DMARDs治療但未能產生療效反應的活動性類風濕性關節炎患者，在併用或未併用兩種輸注用皮質類固醇中之一種且每週投予一次methotrexate的條件下，比較兩種不同劑量之rituximab的治療效果。
研究3是一項雙盲、雙虛擬(double-dummy)、對照性研究，這項研究係針對曾經使用一種(含)以上之DMARDs治療但未能產生療效反應的活動性類風濕性關節炎患者，評估rituximab單一療法以及將rituximab與cyclophosphamide或methotrexate併用的治療效果。
這3項研究中的比較組都是接受每週投予一次methotrexate (每週10-25毫克)的治療。
疾病活動性方面的評估結果
在這3項研究中，和單獨使用methotrexate治療的患者相比較，Rituximab 2×1,000毫克都可使達到ACR分數至少改善20%之療效的病患比例明顯升高(表9)。患者的治療效果相當一致，並不會因類風濕因子狀態、年齡、性別、體表面積、種族、先前的治療次數或是疾病的狀態而受到影響。
ACR療效反應的所有個別評估標準(觸痛及腫脹的關節數、病患及醫師的整體評估、失能指數評分[HAQ]、疼痛評估以及CRP [mg/dL])也都獲得臨床及統計學上明顯的改善。
在研究3中，單獨使用rituximab治療之患者中的ACR20療效反應率為65%，而在單獨使用methotrexate治療的患者中則為38% (p=0.025)。
使用rituximab治療之患者中的疾病活動性分數(DAS28)降低程度要明顯高於單獨使用methotrexate治療的患者。使用rituximab治療之患者達到良好至中度EULAR療效反應的比例也要明顯高於單獨使用methotrexate治療的患者(表10)。
生活品質方面的評估結果
使用Rituximab治療的患者在所有的病患記述評估結果中(HAQ-DI、FACIT-F及SF-36問卷，表11及表12)，都呈現出獲得改善的效果。與單獨使用methotrexate治療的患者相比較，使用rituximab治療之患者的失能指數(HAQ-DI)與疲倦分數(FACIT-F)都有明顯降低的現象，在SF-36問卷的生理健康領域及心理健康領域中也都呈現出獲得改善的效果。
實驗室評估
在臨床研究中，共有54/990 (5.5%)之類風濕性關節炎患者的HACA檢測結果呈陽性。出現HACA並不代表這些患者有臨床上的惡化現象或是對後續輸注產生不良反應的風險會更加升高。
在這3項研究中，類風濕因子(RF)檢測結果呈陽性的患者在使用rituximab治療之後，類風濕因子的濃度都出現明顯降低的現象(降低程度為45-64%，圖1)。
使用莫須瘤(MabThera)治療之後，血中的免疫球蛋白總濃度、淋巴球總計數及白血球通常都可維持在正常範圍內，只是在治療後的最初4週期間會出現白血球計數短暫下降的現象。就類風濕性關節炎患者而言，腮腺炎、德國麻疹、水痘、破傷風類毒素、流行性感冒及肺炎球菌等疫苗所引發之IgG抗原特異性抗體的濃度在使用莫須瘤(MabThera)治療後的24週期間仍可維持穩定。
研究人員曾針對研究3中所收錄的病患評估rituximab對各種生物標記的影響。這項子研究係評估單一療程之rituximab對生化標記濃度的影響，包括發炎標記(白血球間素6、C反應蛋白、血清類澱粉蛋白A型、S100蛋白A8亞型與A9亞型)、自體抗體(RF與anti-cyclic citrullinated peptide免疫球蛋白)生成標記、以及骨周轉標記(骨鈣素[osteocalcin]與procollagen 1 N terminal peptide (P1NP))。最初24週的追蹤結果顯示，和單獨使用methotrexate相比較，使用rituximab治療(不論採用單一療法或是與methotrexate或cyclophophamide併用)可使發炎標記的濃度明顯降低。和單獨使用methotrexate相比較，rituximab治療組中的骨周轉標記(骨鈣素與P1NP)濃度有明顯升高的現象。
多重療程
在為期24週的雙盲對性研究階段完成之後，研究人員讓患者進入一項開放性的長期追蹤研究。依據治療醫師對疾病活動性的評估，但不考慮周邊B淋巴球計數，患者可視需要接受後續療程之莫須瘤(MabThera)的治療。兩個療程之間並沒有一定的間隔時間，大部份患者都是在前一療程的6-12個月之後才須接受進一步的治療。有些患者須要再度治療的頻率甚至更低。從DAS28相對於基礎值的變化來看，後續治療的療效反應程度至少和起始療程完成後的療效反應程度相當(圖2)。
類風濕性關節炎
以每次1,000毫克的劑量間隔2週靜脈輸注2次rituximab之後的平均終點半衰期為20.8天(範圍為8.58至35.9天)，平均全身廓清速率為0.23升/天(範圍為0.091至0.67升/天)，平均穩定狀態分佈體積為4.6升(範圍為1.7至7.51升)。在全身廓清速率與半衰期方面，針對相同數據進行族群藥物動力學分析的結果也獲得相近的平均值，分別為0.26升/天與20.4天。族群藥物動力學分析的結果發現，BSA與性別乃是闡釋藥物動力學參數之個體間差異時最重要的共變因素。針對BSA進行校正後的結果顯示，男性受試者的分佈體積要比女性受試者大，廓清速率也較快。性別相關的藥物動力學差異一般並不認為具有臨床關聯性，所以也不須因此而調整劑量。以每次500及1,000毫克的劑量間隔2週靜脈輸注2次rituximab之後，平均Cmax值分別為183 mg/mL (範圍為81.8至279 mg/mL)與370 mg/mL (212至637 mg/mL)，平均半衰期分別為17.9天(範圍為12.3至31.3天)與19.7天(範圍為12.3至34.6天)。對接受多重療程治療的患者，目前並無任何藥物動力學方面的資料。在曾經使用抗TNF療法治療但未能產生適當療效反應的患者中，接受相同劑量療程(間隔2週靜脈輸注2次1,000毫克)治療之後的PK參數並無明顯差異，其平均最高血中濃度為369 mg/mL，平均終點半衰期為19.2天。
4.2.2 排除
見4.2.1分佈
4.2.3 特殊族群的藥物動力學
對肝功能損害或腎功能損害的患者，目前並無任何藥物動力學方面的資料。
5. 藥劑特性
5.1 賦形劑
sodium citrate, polysorbate 80, sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid, water for injection.
5.2 不相容性
未觀察到莫須瘤(MabThera)與聚氯乙烯(polyvinyl chloride)或聚乙烯(polyethylene)袋或輸注器間有不相容性現象。
5.3 安定性
莫須瘤(MabThera)配製後的溶液在2℃到8℃之間存放24小時後，再於室溫下存放12小時，仍能維持其物理及化學上的安定。
5.4 特別說明
5.4.1 儲存的特殊注意事項
儲存注射劑在2到8℃(在冰箱內)。為了避免光線照射，將容器放在盒子內。
可見5.3安定性與5.4.2使用及處理說明。
5.4.2 使用及處理說明
在無菌條件下抽取莫須瘤(MabThera)的需要量，注入在裝有無菌、無熱原的0.9% 生理食鹽水或5% 葡萄糖溶液的輸液袋中，把rituximab稀釋到1-4 毫克/毫升的計算濃度。混合溶液時，請輕輕倒轉袋子，以避免起泡。在給藥前，應以視覺檢查注射藥物是否有顆粒物質或變色。
從微生物學的觀點來看，配製好的點滴溶液應該立即使用。若未立即使用，使用者必須注意使用中儲存時間與使用前情況，通常在2-8℃的情況下保存期間不應超過24小時，除非稀釋過程是在嚴密控制且確定為無菌狀態下進行。
藥品過期後，不可使用。
6. 包裝
10毫升、50毫升小瓶裝，100瓶以下盒裝。
請將藥品放在孩童無法取得的地方。
本藥限由醫師使用
衛署菌疫輸字第000699號
2005年12月
製造廠：F. Hoffmann-La Roche Ltd.
廠 址：Grenzacherstrasse 124, CH-4070, Basel, Switzerland.
藥 商：羅氏大藥廠股份有限公司
台北市民生東路3段134號9樓
07.06-MAB-3A01
“莫須瘤”和” MabThera”註冊商標係由瑞士商赫夫門羅氏藥廠股份有限公司授權羅氏大藥廠股份有限公司使用。
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